JACS：不稳定卡宾参与的钴催化不对称环丙烷化

导读：

最近，美国普渡大学（Purdue University）Christopher Uyeda课题组以偕二氯烷烃为不稳定卡宾前体，实现了一系列烯烃的钴催化不对称环丙烷化反应。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ jacs.3c01949）。在该反应条件下，单取代烯烃、1,1-二取代烯烃和内烯烃，都能高对映选择性转化成环丙烷化产物。同时，该反应也兼容容易发生竞争性1,2-氢迁移的烷基取代卡宾，其中包括多种含杂原子的环状卡宾体。

背景介绍（Figure 1）：

环丙烷是药物分子、农药化学品和有机材料中普遍存在的结构单元，具有独特的三维结构，能参与张力诱导的开环反应。合成手性环丙烷的最经典方法是重氮烷烃和烯烃间的催化不对称环丙烷化（Figure 1）。多种催化剂都能够促进此类反应的发生，包括手性过渡金属络合物和基于改造的P450酶生物催化剂。尽管该领域已取得重大进展，但依赖于重氮烷烃作为卡宾前体的特征限制了该方法的广泛应用。此外，重氮化合物作为一种高能分子，需要共振稳定基团来维持稳定，以便能够安全、规模化应用。如果没有稳定基团，则需要严格的工程控制，例如原位生成或连续流工艺，以避免出现剧烈放热分解的风险。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Simmons−Smith反应是另一种环丙烷化策略，特别适合于不稳定卡宾参与的反应。在Simmons−Smith反应中，二碘甲烷可以和金属还原剂（锌、铝、钐等）反应生成化学计量的金属卡宾体。尽管该反应已有50多年历史，基于此反应的不对称环丙烷化研究成果却较少，远比不上重氮烷烃参与的不对称环丙烷化。此外，鉴于非手性的锌卡宾体活性太强，已报道的研究成果多集中于烯丙醇化合物烯烃双键的不对称环丙烷化，且需要可裂解手性助剂、化学计量手性路易斯酸或导向基团，这些严重限制了该反应的应用。最近，普渡大学的Christopher Uyeda课题组开发了一种不对称环丙烷化新策略。在该反应中，偕二氯烷烃和钴催化剂先发生氧化加成生成过渡金属卡宾，再发生不对称环丙烷化。该反应能够兼容多种烷基取代卡宾。

条件筛选（Figure 2, Table S1）：

如Figure 2所示，作者以1,3-二烯1为底物，以2,2-二氯丙烷为卡宾前体，对配体进行筛选，得出(OIP)CoBr₂络合物4（OIP =oxazoline iminopyridine）为有效钴催化剂，反应能以90%的高产率和93%的e.e.值得到不对称环丙烷化产物2。控制实验显示，锌、溴化锌、溴化钴在反应中起着重要作用（Table S1 in SI）。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Table 1, Figure 3）：

作者接着以Figure 2优化出的反应条件开展底物拓展研究。如Table 1所示，在优化出的反应条件下，单取代烯烃（苯乙烯和其杂环衍生物）、Z型烯烃和E型烯烃、1,1-二取代烯烃、1,3-二烯烃以及一些萜类多烯都能发生不对称环丙烷化，以可观的产率和高对映选择性得到对应产物5-29。反应兼容的特殊基团包括：易发生氧化加成的芳基溴化物、游离苯酚和未保护吲哚、受保护的氨基。富电子烯烃和缺电子烯烃在该反应中都能以可观的产率得到对应产物。由于钴催化剂对位阻敏感，因此在该反应条件下，可以实现萜类多烯的选择性环丙烷化。而在Simmons−Smith环丙烷化反应条件下，即使使用1当量锌卡宾体，也会得到单环丙烷化和多环丙烷化产物的混合物。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着尝试应用该反应合成螺环丙烷化合物。如Figure 3A所示，在该反应条件下，一系列偕二氯代环烷烃都可以和烯烃发生不对称环丙烷化，以可观的产率和对映选择性得到对应螺环丙烷化产物30-37。为了验证该反应的应用价值，作者将所得乙烯基环丙烷化合物2和23通过环丙烷开环反应（1,3-重排反应和[5+1]环加成反应）转化成5、6环化合物38和39（Figure 3B）。这两个反应中都发生了手性传递，能够在基本不损失e.e.值的情况下得出对应产物38和39。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Figure 4）：

最后，作者开展机理验证实验和计算化学研究，以探索可行性反应机理。在Figure 4A上方的光氧化还原实验中（使用Co(II)催化剂），不加碘化锌试剂，环丙烷化不发生；在下方的单次周转实验（single-turnover experiments）中（使用Co(I)催化剂），不加溴化锌试剂，环丙烷化也不发生。因此卤代锌试剂在该反应中起着重要作用，不仅促进Co(II)催化剂还原成Co(I)催化剂，而且能促进活性卡宾中间体的生成。

基于Figure 4A的实验结论，结合Figure 4C-4D的计算化学研究结果，作者提出如Figure 4B所示Co(II)/Co(I)催化循环可行性反应机理：锌将Co(II)催化剂还原成Co(I)催化剂，Co(I)催化剂和2,2-二氯丙烷发生自由基夺取反应，生成Me₂ClC^•自由基；Me₂ClC^•自由基被Co(I)催化剂捕获，生成Co(CMe₂Cl)(Cl)片段（45）。45被卤代锌夺取氯负离子，生成[Co(CMe₂Cl)]⁺片段（46）。46可以和苯乙烯发生环丙烷化，生成环丙烷化产物并在锌还原剂条件下再生Co(I)催化剂，从而完成整个循环。同时，Figure 4D的DFT理论计算显示，苯乙烯从噁唑啉环上苄基的同侧靠近卡宾，这样才能使位阻较大的二甲基卡宾置于催化剂位阻较小的面，同时使苯乙烯的苯基朝向N-(i-Pr)₂Ph基团的外侧。总之，手性噁唑啉苯环上大位阻基团和手性苄基环境共同决定了环丙烷化反应的对映选择性。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Christopher Uyeda课题组发现了一种活性过渡金属卡宾生成新方法，能够实现多种烯烃的钴催化不对称环丙烷化。该方法具有良好的底物普适性，可以弥补手性路易斯酸促进的Simmons-Smith不对称环丙烷化反应的不足，并进一步扩展金属卡宾体的应用范围。

论文信息：

Catalytic Asymmetric Cyclopropanations with Nonstabilized Carbenes

Kristen E. Berger, Raymond J. Martinez, Jianhan Zhou, and Christopher Uyeda*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01949 

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